导读：近期，汉腾生物创始人兼CEO沈潇博士受邀参加2023杭州国际生物技术与质量大会，并于大会上作“新型抗体开发策略”的主题演讲。沈潇博士从细胞株构建、工艺开发、分析方法开发以及制剂开发等角度介绍了汉腾生物双特异性抗体（双抗）和lgM的开发策略。
自1982年人工胰岛素上市以来，生物医药领域经历了很多革命性产品，比如单克隆抗体（单抗）、重组疫苗、反义寡核苷酸药物、基因与细胞治疗等。在2022年全球药品销售额TOP10榜单中，生物药已占六席，销售额达1178亿美元（占比70%）；而全球药物Top100榜单中，单抗、双抗、ADC（抗体偶联药物）、重组蛋白、疫苗等生物药已有56个。如今，抗体类药物迎来井喷式发展，新型抗体药物的开发技术突飞猛进，取得诸多成就。
汉腾生物作为一站式、全流程的生物药CRDMSO服务企业，也积极参与新型抗体的开发，帮助创新药企加速产品研发和创新。目前我们已在双抗和lgM的CMC开发中取得了重要突破。
汉腾生物双抗开发策略
双抗研发已有60多年历史，早期主要从片段式开始，发展至今有9个双抗/双功能融合蛋白上市，其中8个都是非对称性结构，1个是对称性结构。由于双抗的结构较单抗更为复杂，在CMC开发也存在一些难点与挑战。目前，汉腾生物在双抗这一领域，无论对称结构和非对称结构都已积累了丰富的经验。
注：汉腾生物部分双抗（对称性与非对称性）开发案例
首先通过In-silico分析等方法对双抗进行氨基酸序列分析，提前预测质量及结构上的风险点以及关键质量参数等，从分子角度对其稳定性及功能进行优化设计，为后续的工艺开发（包括表达体系、细胞培养、纯化和制剂工艺）提供理论支持。
汉腾生物拥有自主知识产权的CHO细胞系以及人源细胞系GEX，对于一些特殊糖基化修饰要求的抗体也可选择有糖基化修饰不同倾向的GEX细胞系。结合质粒平台、信号肽密码子优化和高通量筛选平台，汉腾生物的双抗细胞株的产量可达8g/L。
上游工艺开发：汉腾生物拥有从摇瓶到2000L的放大经验，除了传统搅拌式反应器，针对宿主细胞比较脆弱或者蛋白比较敏感容易聚集的双抗，我们还可以采用比较温和的环轨式反应器。
注：搅拌式/环轨式反应器工艺开发平台稳定的技术放大方案
下游工艺开发：双抗由于其结构复杂性以及多种不同的构型，可能会产生不同种类的错配构型。汉腾生物针对不同类型的双抗也开发出相应的技术路线，对高分子量聚集以及非目标构型的去除具有良好的效果，最终达到98%以上的纯度。
汉腾生物lgM开发策略
人体有lgG、lgD、lgE、lgA、lgM 5种抗体，已上市的治疗产品主要集中在lgG 这一种类型。国际上越来越多科研者在开发除lgG以外的抗体，例如lgA（二聚体）和lgM（五聚体）这类多价抗体，因其综合效价大大增强。
关于lgM的开发，已有文献记载其产量非常低。汉腾生物在高表达IgM方面具有丰富经验，IgMax®平台是汉腾生物自主研发的平台，通过特殊设计的载体系统，细胞株产量可达8g/L，并且IgM构型均一，五聚体比例100%，无六聚体产生，从源头避免后续六聚体难去除风险。
通过汉腾生物IgMax®平台高表达IgM五聚体构型
为应对lgM五聚体的大分子量结构，汉腾生物在工艺开发阶段也做了诸多优化，例如在下游阶段开发了两条纯化路线（包括亲和层析和非亲和层析），均可达到97%以上纯度，宿主细胞蛋白残留（HCP）控制较好（HCP<100ppm），回收率达到＞55%。此外，理化表征分析、生化分析、制剂开发和原液生产也均配套完善，可有效解决IgM的开发及生产难题。
汉腾生物工艺平台纯化步骤中去除高分子量和低分子量的前后对比
汉腾生物生化平台可提供多种针对生物学活性的高质量分析